Organfibrose [SFB/TRR 57]
Von den Mechanismen der Schädigung zur Beeinflussung der Erkrankung
Projektsprecher in Bonn
Prof. Dr. Tilman Sauerbruch, Medizinische Klinik I
Sigmund-Freud-Straße 25, 53127 Bonn
Tel.: 0228/287-15216, E-Mail: Tilman.Sauerbruch@kb.uni-bonn.de
Die Leberfibrose als Endstrecke aller chronischen
Lebererkrankungen ist ein wachsendes medizinisches und
gesundheitsökonomisches Problem; bis auf die
Lebertransplantation stehen keine Therapieoptionen zur Verfügung. Für
die individuell sehr variable Fibroseprogression sind neben exogenen
Einflüssen weitgehend unbekannte genetische Risikofaktoren
verantwortlich. Das Projekt fokussiert auf das Gen des
Komplementfaktors C5, das durch Genomanalyse in experimentellen
Kreuzungen von Inzuchtmäusen als fibrogener Risikofaktor (Nat Genet
2005; 37:835-843) und Zielmolekül für antifibrotische Therapien
identifiziert wird. Die molekularen Mechanismen der fibrogenen Effekte
werden jetzt in transgenen Mauslinien, die C5 überexprimieren oder eine
Defizienz der Rezeptoren C5R1/C5L2 aufweisen und mit Hilfe bakterieller
künstlicher Chromosomen hergestellt wurden, untersucht. In einem
komplementären Ansatz werden die antifibrotischen Effekte von
Anti-C5-Interventionen (peptidische Rezeptorantagonisten) auf
aktivierte hepatische Sternzellen in vitro und während der Fibrogenese
in vivo untersucht. Schließlich wird in einem neu entwickelten kongenen
Mausmodell analysiert, ob die nicht toxisch induzierte Leberfibrose
C5-abhängig ist oder durch andere Risikofaktoren modifiziert wird. Die
Ergebnisse werden mit einem Modell der renalen Fibrogenese verglichen,
da sie wahrscheinlich nicht nur für Patienten mit rasch progredienter
Leberfibrose (z.B. nach Lebertransplantation) relevant sind, sondern
gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen besitzen.